کشف پروتئینی که شاید آلزایمر را حتی پیش از آغاز علائم درمان کند
دانشمندان بیمارستان تحقیقاتی کودکان سنت‌جود در آمریکا برای نخستین بار نشان داده‌اند که پروتئین میدکاین (Midkine) می‌تواند در برابر بیماری آلزایمر نقش محافظتی ایفا کند و با مهار تجمع پروتئین‌های آمیلوئید بتا‌ــ که به‌عنوان شاخص اصلی و محرک زوال سلول‌های عصبی در آلزایمر شناخته می‌شوندــ احتمال ابتلا و پیشرفت بیماری را کاهش می‌دهد.
در بیماران مبتلا به آلزایمر میدکاین تجمع می‌یابد، اما به نظر می‌رسد برخلاف تصور رایج که این تجمع می‌تواند بیماری را تسریع کند، در واقع مانع از تجمع پروتئین دیگری به نام آمیلوئید بتا می‌شود؛ پروتئینی چسبناک که نشانه اصلی این نوع زوال عقل است.
تحقیقات دارویی در زمینه آلزایمر تقریبا به‌طور انحصاری بر پروتئین آمیلوئید بتا متمرکز بوده است که گاه در رده مولکولی از آن با نام پروتئین تاو هم یاد می‌شود. شش نوع پروتئین تاو وجود دارد که برای حفظ پایداری ریزلوله‌ها (میکروتوبول‌ها) در تارهای عصبی انسان ضروری‌اند، اما زمانی که پروتئین‌های تاو، به‌ویژه آمیلوئید بتا، بیش از حد فسفریله‌ــ اتصال گروه‌های فسفات (PO₄) به پروتئین‌ــ می‌شوند، تمایل پیدا می‌کنند به هم بچسبند و در اطراف نورون‌ها تجمع کنند که به تخریب تدریجی سلول‌های عصبی منجر می‌شود.
این پدیده معمولا به‌عنوان سازوکار اصلی آسیب‌شناسی و محرک بیماری آلزایمر شناخته می‌شود. علت بنیادی آن چندگانه است: جهش‌های ژنتیکی، جنسیت، قرار گرفتن در معرض سموم و سابقه خواب بیماران همگی از عوامل موثر احتمالی به شمار می‌آیند.
پروتئین دیگر در این داستان، یعنی میدکاین، یک فاکتور رشد کوچک و چندکاره است که در طول رشد دوران جنینی فراوان یافت می‌شود و در رشد طبیعی سلول‌ها نیز نقش دارد. نقش آن در رشد سلولی باعث می‌شود که در سرطان‌ها، به‌طور غیرطبیعی زیاد تولید شود و به همین دلیل یک نشانگر زیستی ارزشمند به شمار می‌رود. با این حال، فراتر از چند مطالعه مقدماتی که افزایش سطح آن را در آلزایمر نشان داده بودند، ارتباط میدکاین با این بیماری عصبی تحلیل‌برنده تاکنون به‌خوبی شناخته نشده بود.
به گزارش گودنیوزورک، در مطالعه‌ای که ۲۱ اوت در نشریه زیست‌شناسی ساختاری و مولکولی طبیعت (Nature Structural & Molecular Biology) منتشر شد، محققان با بهره‌گیری از آزمون‌های فلورسانس و روش‌های دیگر بررسی کردند که آیا ارتباط میان میدکاین و آمیلوئید بتا واقعی است یا صرفا یک هم‌زمانی اتفاقی است.
آن‌ها می‌دانستند که مدل‌های آزمایشگاهی پیشین آلزایمر که فاقد میدکاین بودند، تجمع بیشتری از آمیلوئید بتا نشان داده‌اند. بنابراین برای ردیابی تجمعات آمیلوئید بتا به نام تیوفلاوین تی از یک حسگر فلورسانس و رزونانس مغناطیسی هسته‌ای (NMR) استفاده کردند.
این روش‌ها زمانی بهترین کارآیی را دارند که با مولکول‌های کوچک و پراکنده سروکار داشته باشند، چون می‌توانند حرکت و وضعیت آن‌ها را به‌خوبی شناسایی کنند، اما وقتی آمیلوئید بتا شروع به تجمع و چسبیدن به هم می‌کند، کم‌کم توده‌های بزرگ و رشته‌مانندی (فیبریل‌ها) شکل می‌گیرد. در این شرایط، سیگنال‌های به‌دست‌آمده از دستگاه فلورسانس یا رزونانس مغناطیسی هسته‌ای دیگر واضح نیستند و در ابتدا سیگنال ضعیف‌تر و سپس گسترده و مبهم و در نهایت کاملا ناپدید می‌شود، چون دستگاه دیگر قادر نیست این توده‌های بزرگ را تجزیه و تحلیل کند.
در آزمایش، پژوهشگران مشاهده کردند که وقتی به این محیط میدکاین اضافه می‌شود، سیگنال دوباره برمی‌گردد. این پدیده نشان می‌دهد که حضور میدکاین مانع از آن می‌شود که آمیلوئید بتا تجمع‌های بزرگ و غیرقابل‌شناسایی تشکیل دهد. در واقع، میدکاین جلو ادامه فرایند رشد این توده‌ها را می‌گیرد و باعث می‌شود پروتئین‌ها به شکل کوچک‌تر و پراکنده باقی بمانند؛ شکلی که برای سلول کمتر مضر و برای پژوهشگران قابل‌ردیابی است.
بدون میدکاین، آمیلوئید بتا به‌سرعت به توده‌های بزرگ تبدیل می‌شود که نورون‌ها را تخریب می‌کند، اما با میدکاین، این مسیر مهار می‌شود و پروتئین‌ها در حالت کوچک‌تر باقی می‌مانند که نشان‌دهنده نقش محافظتی میدکاین در برابر آلزایمر است.
پژوهشگران هنوز دقیق نمی‌دانند میدکاین دقیقا به کجای آمیلوئید بتا متصل می‌شود و چگونه جلو تجمع آن را می‌گیرد. اگر این سازوکار را بفهمند، می‌توانند مولکول‌های کوچکی بسازند (داروهای شیمیایی) که همان کار میدکاین را انجام دهد، یعنی جلو چسبیدن و توده شدن آمیلوئید بتا را بگیرد و به‌عنوان درمان جدید آلزایمر استفاده شوند.
در بیماران مبتلا به آلزایمر میدکاین تجمع می‌یابد، اما به نظر می‌رسد برخلاف تصور رایج که این تجمع می‌تواند بیماری را تسریع کند، در واقع مانع از تجمع پروتئین دیگری به نام آمیلوئید بتا می‌شود؛ پروتئینی چسبناک که نشانه اصلی این نوع زوال عقل است.
تحقیقات دارویی در زمینه آلزایمر تقریبا به‌طور انحصاری بر پروتئین آمیلوئید بتا متمرکز بوده است که گاه در رده مولکولی از آن با نام پروتئین تاو هم یاد می‌شود. شش نوع پروتئین تاو وجود دارد که برای حفظ پایداری ریزلوله‌ها (میکروتوبول‌ها) در تارهای عصبی انسان ضروری‌اند، اما زمانی که پروتئین‌های تاو، به‌ویژه آمیلوئید بتا، بیش از حد فسفریله‌ــ اتصال گروه‌های فسفات (PO₄) به پروتئین‌ــ می‌شوند، تمایل پیدا می‌کنند به هم بچسبند و در اطراف نورون‌ها تجمع کنند که به تخریب تدریجی سلول‌های عصبی منجر می‌شود.
این پدیده معمولا به‌عنوان سازوکار اصلی آسیب‌شناسی و محرک بیماری آلزایمر شناخته می‌شود. علت بنیادی آن چندگانه است: جهش‌های ژنتیکی، جنسیت، قرار گرفتن در معرض سموم و سابقه خواب بیماران همگی از عوامل موثر احتمالی به شمار می‌آیند.
پروتئین دیگر در این داستان، یعنی میدکاین، یک فاکتور رشد کوچک و چندکاره است که در طول رشد دوران جنینی فراوان یافت می‌شود و در رشد طبیعی سلول‌ها نیز نقش دارد. نقش آن در رشد سلولی باعث می‌شود که در سرطان‌ها، به‌طور غیرطبیعی زیاد تولید شود و به همین دلیل یک نشانگر زیستی ارزشمند به شمار می‌رود. با این حال، فراتر از چند مطالعه مقدماتی که افزایش سطح آن را در آلزایمر نشان داده بودند، ارتباط میدکاین با این بیماری عصبی تحلیل‌برنده تاکنون به‌خوبی شناخته نشده بود.
به گزارش گودنیوزورک، در مطالعه‌ای که ۲۱ اوت در نشریه زیست‌شناسی ساختاری و مولکولی طبیعت (Nature Structural & Molecular Biology) منتشر شد، محققان با بهره‌گیری از آزمون‌های فلورسانس و روش‌های دیگر بررسی کردند که آیا ارتباط میان میدکاین و آمیلوئید بتا واقعی است یا صرفا یک هم‌زمانی اتفاقی است.
آن‌ها می‌دانستند که مدل‌های آزمایشگاهی پیشین آلزایمر که فاقد میدکاین بودند، تجمع بیشتری از آمیلوئید بتا نشان داده‌اند. بنابراین برای ردیابی تجمعات آمیلوئید بتا به نام تیوفلاوین تی از یک حسگر فلورسانس و رزونانس مغناطیسی هسته‌ای (NMR) استفاده کردند.
این روش‌ها زمانی بهترین کارآیی را دارند که با مولکول‌های کوچک و پراکنده سروکار داشته باشند، چون می‌توانند حرکت و وضعیت آن‌ها را به‌خوبی شناسایی کنند، اما وقتی آمیلوئید بتا شروع به تجمع و چسبیدن به هم می‌کند، کم‌کم توده‌های بزرگ و رشته‌مانندی (فیبریل‌ها) شکل می‌گیرد. در این شرایط، سیگنال‌های به‌دست‌آمده از دستگاه فلورسانس یا رزونانس مغناطیسی هسته‌ای دیگر واضح نیستند و در ابتدا سیگنال ضعیف‌تر و سپس گسترده و مبهم و در نهایت کاملا ناپدید می‌شود، چون دستگاه دیگر قادر نیست این توده‌های بزرگ را تجزیه و تحلیل کند.
در آزمایش، پژوهشگران مشاهده کردند که وقتی به این محیط میدکاین اضافه می‌شود، سیگنال دوباره برمی‌گردد. این پدیده نشان می‌دهد که حضور میدکاین مانع از آن می‌شود که آمیلوئید بتا تجمع‌های بزرگ و غیرقابل‌شناسایی تشکیل دهد. در واقع، میدکاین جلو ادامه فرایند رشد این توده‌ها را می‌گیرد و باعث می‌شود پروتئین‌ها به شکل کوچک‌تر و پراکنده باقی بمانند؛ شکلی که برای سلول کمتر مضر و برای پژوهشگران قابل‌ردیابی است.
بدون میدکاین، آمیلوئید بتا به‌سرعت به توده‌های بزرگ تبدیل می‌شود که نورون‌ها را تخریب می‌کند، اما با میدکاین، این مسیر مهار می‌شود و پروتئین‌ها در حالت کوچک‌تر باقی می‌مانند که نشان‌دهنده نقش محافظتی میدکاین در برابر آلزایمر است.
پژوهشگران هنوز دقیق نمی‌دانند میدکاین دقیقا به کجای آمیلوئید بتا متصل می‌شود و چگونه جلو تجمع آن را می‌گیرد. اگر این سازوکار را بفهمند، می‌توانند مولکول‌های کوچکی بسازند (داروهای شیمیایی) که همان کار میدکاین را انجام دهد، یعنی جلو چسبیدن و توده شدن آمیلوئید بتا را بگیرد و به‌عنوان درمان جدید آلزایمر استفاده شوند.
*
